瞄准伤疤的基因沉默

显示全部楼层 · 发表于 2012-8-9 13:19:44

一项“基因沉默疗法减轻疤痕”的临床试验正在进行中，这也使得被称为RNA干扰的基因沉默工程的临床试验已接近20个了，虽然它们还没被最后证实有效。

位于马萨诸塞州的RXi制药公司（RXi Pharmaceuticals）开发出了一种经化学改造过的小干扰RNA，它可以启动RNA干扰（RNAi）的生化过程。

RNA干扰现象在1998年被发现，并迅速成为实验室里用作关闭基因的研究工具。不久之后，生物技术公司和制药公司也注意到了这种短片段的RNA，DNA的表兄——siRNA。它可以阻止与它相对应的DNA的活性，是潜在的治疗工具。但是，迄今为止还没有谁将这项技术成功的商业化。只要干扰RNA能够进入到人体细胞内，它就有可能减少几乎任何基因的作用效果。

麻省理工学院的分子生物学家费力·夏普（Phil Sharp）认为，“RNA在正常情况下是不能通过细胞膜的，这使得投递过程成为其中主要的挑战。” 夏普同时也是RNA干扰公司Alynylam的创始人之一，曾与科技创业杂志讨论过RNAi的治疗潜力。夏普提到，研究者还必须权衡干扰RNA在靶细胞中的治疗效果和它对其他细胞产生的副作用。

在皮肤治疗方面的运用降低了投递的部分困难，因为目标区很好进入。RXi直接将疤痕治疗药物注射进皮肤的最外层，大量的治疗药物被投递到目标区域，从而降低对身体其他部位的副作用风险。

RXi在分子水平上对干扰RNA进行改造，以便他们能被细胞膜吸收。策略是将细胞膜的正常组分——胆固醇分子加入到RNA中，使得分子能更容易被吸收。一旦进入膜内，胆固醇会从RNA上断裂下来，然后RNA会进入到细胞内。RXi的siRNAs也比一般的siRNAs要短，同时因为经过了化学改造，它还可以躲过细胞内的酶降解。

疤痕治疗化合物的设计思路是用来减少结缔组织生长因子（CTGF）的表达。CTGF是一种蛋白，能调控伤口愈合以及疤痕形成所涉及的多个生物途径，驱动基质蛋白——胶原和其他细胞骨架分子的合成。

在一些人体内，CTGF会导致这些组分的过量生产，结果就是形成凸起或是大的疤痕，俗称疤痕疙瘩。RXi的CEO吉特·考文博夫（Geert Cauwenbergh）认为他们的干扰RNA能在减少疤痕的同时仍然能让CTGF发挥正常的伤口愈合特性。考文博夫解释说，“干扰RNA并不会百分之百的将CTGF基因关闭，它还是会发挥作用，只不过不会过量而已。”

RXi的结果显示，他们的化合物在体外培养的人体细胞实验中可以减少CTGF的量。考文博夫说化合物对大鼠身上的疤痕也是有效的，未来几周后猴子实验的结果也将出炉。理论上，这种治疗对任何希望能避免因为手术切口而出现大疤痕的病人都是有益，但是RXi还没有对此做过测试。

辉瑞公司也开始关注CTGF了。他们最近收购了一家公司，开发了另一种能降低CTGF作用的基因沉默技术。不过，现在还没有药物被证实可以阻止疤痕的形成。那些有明显疤痕的人可以选择手术的方法来除疤，但是要冒着可能会形成更大疤痕的风险。考文博夫表示，“如果这个药物有效的话，想要进行疤痕重塑手术的人数将大幅上升。”