新人报道[6.24]疤痕疙瘩治疗研究进展

显示全部楼层 · 发表于 2008-7-15 13:18:23

瘢痕疙瘩（Keloid）是一种临床上常见的纤维组织增生性疾病，是以皮损后真皮异常纤维增生反应为特征的病理性组织。形成机理尚未明了，临床治疗方法很多，但效果多不尽如人意。目前虽仍没有哪一种治疗方法能达到满意，但也取得了较多的进展，现综述如下。

1、手术治疗

手术切除是治疗瘢痕疙瘩的主要方法，手术时机应掌握在瘢痕趋于稳定及老化为宜。目前因单纯手术切除治疗其复发率较高而鲜有采用，现多采用手术切除联合类固醇药物注射、加压治疗、硅凝胶片敷贴、术后放疗等进行综合治疗。

2、加压疗法

加压疗法是治疗瘢痕疙瘩应用较久的方法，成功的关键在于“早”、“紧”、“久”。创面愈合后应尽早开始加压, 加压疗法要求其压力应保持在24mmHg~30mmHg，疗程应在6~12月或更长，而且每天停息时间最好不要超过30分，终止加压的标准为瘢痕变软，颜色变白。加压疗法对于活动性瘢痕疙瘩无效，仅作为手术或放疗后的扶助治疗，对耳垂部的瘢痕疙瘩术后采用加压疗法效果较为满意。加压疗法的机制，可能与缺氧和重新调整瘢痕胶原束的结构有关，毛细血管受压萎缩，造成瘢痕组织相对缺血缺氧，细胞外基质液体和介质减少，增强了胶原酶活性，从而使螺旋状胶原变为平行排列，瘢痕缩小。

3、放射疗法

放射疗法可单独或联合手术应用，较常用的射线有浅层X线、电子束及多种放射性核素。射线的常用照射剂量一般为15~20Gy，术后放疗的目的在于控制瘢痕疙瘩的复发，放疗开始时机可选择在术后即刻（〈4小时〉、术后24~48小时和术后7~10天）三种情况。手术联合早期放射疗法已被认为是一种行之有效的治疗方法。放射疗法的副作用有红斑、皮肤萎缩、皮肤溃疡、毛细血管扩张、色素沉着、切口愈合延迟等，对于年幼者或对可能促进潜在致癌的部位（乳腺和甲状腺）以及大面积、多部位发生者应须禁用。放射疗法的机理可能是通过抑制血管再生和早期伤口愈合中的幼稚成纤维细胞，破坏胶原的合成和降解的平衡，从而抑制成纤维细胞的异常增生，达到防治瘢痕疙瘩的作用。

4、硅凝胶片敷贴

应用硅凝胶片敷贴治疗瘢痕疙瘩已有20余年，从预防和治疗的角度来讲，硅凝胶片敷贴开始应用的最佳时机为伤口愈合后两周左右，在此之后半年内使用为效果最佳时段。对已形成的瘢痕疙瘩及增生性瘢痕，经此法治疗后临床症状如红肿、硬度、痛痒感多可得到缓解甚或消退。硅凝胶敷贴片在使用中极少有不良反应，由于其获取方便、无侵害和无疼痛、副作用较少，应用已渐广，尤其适用于儿童和不能耐受其他方法治疗的病人。在机理上多数学者倾向于“水合作用”这一学说，硅凝胶可直接作用于瘢痕表层，它具有半透膜性能，可部分限制瘢痕表面的水分的通透性，促使水分在瘢痕表皮下蓄积，发生水化作用。研究显示，应用硅凝胶片贴敷以后，可导致成纤维细胞的TGF-β1阳性细胞数明显减少，这也提示硅凝胶片贴敷对瘢痕的作用有可能是通过调整细胞因子与成纤维细胞之间的相互关系来实现的。

5、冷冻疗法

冷冻疗法是应用冷冻剂来破坏局部细胞和血液微循环，使组织坏死脱落，以达到祛除瘢痕的目的。每个疗程进行2~3次的冻蚀-解冻的循环操作，间隔约25天，冷冻疗法多需10个疗程以上方可使瘢痕疙瘩变萎缩，一般只适用于病程短且面积较小者。因瘢痕疙瘩对冷冻疗法治疗反应差，其临床实用价值值得商榷。

6、激光疗法

近年来先后有学者试用激光疗法治疗瘢痕疙瘩，使用过的激光有氩激光、氦氖激光、氩激光、CO2激光、Nd:YAG激光以及585nm脉冲染料激光等，其成功率各家报道相差甚远[8]。机理可能是通过凝固毛细血管，导致瘢痕局部乳酸和缺氧环境形成，从而促进粒细胞分解，释放胶原酶；也可能是通过降低胶原酶的抑制剂（а-巨球蛋白）而起作用。也有人发现，超脉冲CO2激光可使碱性成纤维细胞生长因子分泌增加而抑制TGF-β1分泌，来实现治疗瘢痕疙瘩的目的。相关基础及临床研究尚有待于进一步的深入开展。

7、药物治疗

7.1 皮质激素类：近来单独注射皮质类固醇激素或手术后联合应用治疗瘢痕疙瘩已成为最流行的方法，但所报道的疗效相去甚远。在临床上常用的类固醇制剂中以曲安缩松（Triamcinlone Acetonide）A最为常用且疗效较肯定。局部注射激素可以通过下调瘢痕疙瘩成纤维细胞的mRNA，抑制成纤维细胞增殖及其合成胶原与其他细胞外基质的能力；也可使伤区TGF-β、IGF-1减少，减少α-巨球蛋白而增加胶原酶活性，加速胶原降解通过对瘢痕结构的调整来实现的。

7.2 钙通道阻滞剂: 近年来的研究结果表明维拉帕米对一些纤维化疾病也具有治疗作用。局部注射维拉帕米可导致瘢痕萎缩、变软、变平，其联合手术治疗瘢痕疙瘩可与曲安缩松A相比。其作用机制可能是通过阻断钙离子通道，调节胞内钙浓度而影响细胞周期中mRNA的合成，使瘢痕疙瘩成纤维细胞停滞在G1期，减少胶原合成或通过诱导IP3合成而起作用。维拉帕米为临床上治疗瘢痕疙瘩提供了一种新的途径，也为寻找其他的更为有效且安全的钙通道阻滞剂应用于临床提供了思路。

7.3 维生素类药物: 体外成纤维细胞培养研究已显示维甲酸及其衍生物能显著的抑制胶原合成，全身应用维甲酸治疗瘢痕疙瘩也有相关的报道, 但关于维甲酸对成纤维细胞的作用目前仍有争议。另有人发现维生素E能使坚硬的瘢痕疙瘩快速软化，减少瘢痕组织形成，可用于短期预防；但同样的长期应用研究发现其并无明显的效果。

7.4抗组胺药物: 应用抗组胺药物苯海拉明治疗瘢痕疙瘩，证明可减轻瘙痒症状，但至于能否促进其退化，防止复发，目前尚不清楚。抗感明（avil）能使成纤维细胞增殖率下降，其抑制瘢痕增生的作用也已经被证实。曲尼司特（tranilast）也是一种H1组胺拮抗剂，有人研究曲尼司特在浓度为3~300μm时可抑制异常瘢痕成纤维细胞的胶原合成而对正常皮肤成纤维细胞无作用，在浓度为30~300μm时，可以抑制瘢痕疙瘩成纤维细胞释放TGF-β1。

7.5中医药：中医认为瘢痕疙瘩是气血壅滞，属疽症，是经络痹疽，邪毒与体内浊气、淤血等的病症。外用黑布药膏是祖国医学治疗瘢痕和瘢痕疙瘩的常用方药。其他诸如桃红四物汤、复方艾叶煎浸剂、鸦胆子软膏以及内服的通脉灵片等对治疗瘢痕疙瘩均有一定的疗效。现有的研究认为丹参将是治疗纤维化疾病包括瘢痕疙瘩的有用的药物，由此提示以活血化淤法则为主的中医药疗法在治疗瘢痕疙瘩方面具有一定的潜力，值得进一步研究探索。

除上述几类药物外，尚有许多药物诸如透明质酸、复方秋水仙碱、分子交联抑制剂、锌制剂等用于瘢痕疙瘩的防治，但多因效果不肯定而被弃用或较少被广泛应用。此外，抗肿瘤药物5-氟脲嘧啶（5-FU）短期瘢痕内注射用于治疗较小的瘢痕疙瘩已证明是安全有效的。近年来新近研究开发的药物还有己酮可可碱（PTX）、米诺地尔（minoxidil）、吡非尼酮（pirfenidone,PFD）等，但真正应用于临床及具体疗效判断尚待时日。

8、生长因子相关药物

在创伤修复与瘢痕形成的过程中，有多种生物活性因子参与并影响其进程。如γ-干扰素（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、成纤维生长因子（FGF）等。但真正可应用于临床的尚少。

TGF-β是促进瘢痕增生作用最强的多肽生长因子，无疑是最重要、最具有代表性的，有关TGF-β的各项基础与临床研究也就成了目前最大的热门，其中TGF-β1和TGF-β2具有促进瘢痕形成的作用，而TGF-β3则可抑制瘢痕增生。因此，可采取多种途径通过对抗TGF-β1和TGF-β2来防止其致瘢痕效应。⑴用TGF-β中和抗体阻断TGF-β信号传导通路， TGF-β中和抗体可降低具有活性的TGF-β水平，并可阻止TGF-β自分泌，控制TGF-β活性，具有潜在的抗瘢痕效果，其可能成为一种新型的抗瘢痕制剂[14]。⑵用外源性TGF-β受体或受体拮抗剂阻断TGF-β的作用。⑶用蛋白多糖Biglycan，修饰素（decorin）等吸附TGF-β，阻断其与细胞表面受体结合而消除TGF-β的作用。⑷用TGF-β3拮抗TGF-β1、TGF-β2。⑸用反义寡核苷酸来抑制TGF-β的基因表达。⑹用皮质激素对抗TGF-β1和TGF-β2 的作用。

IFN-γ在治疗瘢痕已多有应用报道，其作用机制是抑制成纤维细胞的增殖；抑制胶原合成；刺激胶原酶分泌，促进胶原降解。联合应用IFN-α和IFN-γ可以降低成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原的mRNA水平,抑制成纤维细胞分泌bFGF进而抑制胶原合成，阻止瘢痕增生。

另外诸如TNF-α、白介素-1（interleu瘢痕疙瘩in-1,IL-1）也已有临床与实验研究的报道。尽管以上方法的广泛临床应用尚需不断研究，作为治疗瘢痕疙瘩的新途径，生长因子类制剂将会具有更为广阔的前景。

9、基因治疗

随着细胞生物学和分子生物学在瘢痕疙瘩形成机理方面研究的不断深入，可望通过瘢痕疙瘩相关致病基因的克隆及基因位点定位而使在基因水平上控制瘢痕疙瘩的发生成为可能。瘢痕疙瘩凋亡的成纤维细胞较正常皮肤和增生性瘢痕明显减少，成纤维细胞增殖增强与细胞凋亡下降有关。瘢痕疙瘩成纤维细胞TGF-β受体的异常表达,以及IL-1对其含量的影响,可能与瘢痕疙瘩异常生长有关。可以设计用反义寡核苷酸来抑制基因表达、用皮质激素等以求达到诱导在体瘢痕的细胞凋亡。随着对瘢痕疙瘩形成机制的基因表达调控机制的深入研究, 基因治疗有望在根本上达到防治瘢痕疙瘩的目的，成为攻克瘢痕疙瘩的新的希望之路。